台灣胞外體醫療發展協會針對衛福部食藥署發布之《人類胞外體製劑臨床試驗申請指引（草案）》之建議與回饋。
感謝 貴署前瞻性地制定《人類胞外體製劑臨床試驗申請指引（草案）》，致力於引進國際標準並強化品質監管，為我國外泌體產業邁向正規化奠定重要基石，本協會深表敬佩與支持。
台灣政府不斷地強調要讓生技產業成為第二座護國神山，如同當時的高科技產業聚落的成形，從晶圓代工乃至於產業鏈的形成，方有今天台灣的護國神山群。
經過20年的研發奮鬥台灣的生醫產業，以具有世界級的技術及生產規模，再加上台灣半導體的優勢非常可能成為國際級的市場參與者，如同過去高科技產業聚落的形成，是政府高瞻遠矚的政策輔助，方能讓初期的高科技產業得以發展及民間也願意大力的投資，方才形成產業規模效應而進而成為的今天的護國神山。
台灣有世界級的醫療人才，也具有世界級高科技的研發人才，所以才能夠經過近20年的努力才有今天的生技能量，21世紀即將成為再生醫療的主流市場，台灣目前有相當條件競逐全球市場的能力，急需政府如同當時的高科技產業聚落提供更具開放性的政策輔助，使得業界及民間都願意更大力的投入此產業，方能形成規模效應，如此得以有全球的競爭力，所以第二座護國神山的形成是目前政府具有決定性的主導功能，攸關台灣再生醫療雙法即將實施能否以開放式的政策輔以嚴謹的管理得能讓台灣生技產業能夠「立足台灣、放眼世界」的關鍵時刻。
鑑於生技產業發展迅速，本會經邀集產學研專家與理監事召開專案會議，針對草案之實務可行性進行綜合研討。業界普遍認同提升品質之方向，惟針對「製程管控之技術門檻」、「風險分級管理」及「創新試辦機制」等議題，彙整具體建議如附件。懇請 貴署參採，盼能透過產官合作，在確保用藥安全前提下，共同建構具國際競爭力且務實之法規環境。
一、 策略層面建議
● 針對「部分開放/先行試辦」之法規落點建議
○ 針對痛點：草案要求二期臨床後須建立與療效相關的「效價分析」，且替代指標需有臨床數據支持。同時，學術研究也被要求符合 GCP 規範。
○ 建議：考量於全面適用新藥 IND 管理架構前，研議以試辦或過渡性機制，允許在受控條件下累積初期人體數據。
● 針對「醫療特區」之可行性與配套
○ 針對痛點：草案強制要求製造場所需符合 GTP 及 PIC/S GMP 標準，且需具備高階純化能力以去除不純物。
○ 建議：一般診所無力負擔藥廠級設備。透過特區「前店後廠」或集中製備模式，分攤建置 PIC/S GMP 廠房與高階病毒檢測的成本，解決單打獨鬥無法合規的問題。
● 針對「國際醫療」之成本轉嫁與法規優勢
○ 針對痛點：草案要求極高成本的分析（如冷凍電顯 Cryo-EM、體內分布 ADME），大幅墊高終端成本。
○ 建議：鎖定高消費能力的國際客群，以支撐符合草案的高昂研發費用。同時將符合此嚴格指引（接軌 ICH 標準）作為品質保證，行銷台灣「藥品級」外泌體的高端形象。
● 針對「分級風險管理」解決「一刀切」的僵化
○ 針對痛點：
■ 草案現將所有人類胞外體製劑以同一「新藥」框架管理，幾乎比照基因工程製劑（注射用）查驗登記程序，未反應胞外體製劑之不同類型產品間風險差異。
■ 草案未採風險分層（外用 vs. 靜脈注射、自體 vs. 異體、天然型 vs. 基因修飾）。若對低風險用途一律要求最高等級之 CMC、病毒安全性檢測與毒理資料（例如完整 ADME 分布），將造成科學上不相稱之資料負擔與合規門檻，並導致資源配置失衡。
○ 建議：
■ 建議建立以風險為基礎之分級審查架構，依給藥途徑與製程複雜度（例如皮膚外用、未經基因修飾等）訂定差異化資料要求與審查標準。
■ 高風險產品（例如侵入性給藥、基因修飾/高度操弄）維持嚴格之新藥 IND 審查；低風險產品提供較具彈性之管理路徑，以達監理要求與風險相稱，並促進產品依屬性分流發展。
二、 草案條文具體意見
(1) 製程與管控 (CMC)
● 建議將 Cryo-EM (冷凍電子顯微鏡) 列為選配 (Option) 而非必要項目
○ 針對痛點：
■ 草案建議使用 Cryo-EM 確認雙層脂質膜結構 。然而，Cryo-EM 設備昂貴、操作耗時且僅能提供質性（Qualitative）影像，無法像 NTA (奈米粒子追蹤分析) 或 NanoFlow 提供即時 (Real-time)、定量 (Quantitative) 的大小與濃度數據。若將其列為必須項目，將大幅墊高檢測成本且不具批次放行 (Lot release) 的實務效益。
○ 建議：
■ 推動檢測方法的「實務化」與「質, 量化優先」。建議將 Cryo-EM 定位為研發階段的佐證選項 (Option)，而在 CMC 品管上應以具備定量能力且高通量的 NTA 或 NanoFlow 為主，以符合科學效益與產業現狀
● 外泌體製劑無菌試驗法規調適建議
○ 針對痛點
■ 無菌標準未反映外泌體「可終端滅菌」之製程特性： 草案傾向將外泌體製劑 比照注射劑、眼用製劑等高風險無菌藥品，要求依 USP<71> 執行完整無菌試驗。然而外泌體為非活細胞產品，可承受終端 ≤0.22μm 濾膜除菌，與活細胞製劑「無法終端滅菌」本質不同；若採同等強度要求，易形成監管資源錯置。
■ 外用途徑暴露風險極低，卻套用最高規格： USP<71> 係針對直接進入體內或接觸敏感組織之高風險產品設計。外用外泌體製劑作用於皮膚表面——本身即為非無菌環境且具天然屏障功能，系統性暴露與感染風險遠低於侵入性給藥；若仍比照注射劑規格執行完整無菌試驗，監管強度與實際風險明顯失衡，造成產業資源錯置。
■ 重複檢測增加成本與時程負擔： 製程終端已通過 ≤0.22μm 過濾及濾膜完整性驗證，理論上已達藥典級除菌標準。仍要求逐批執行 14 天培養期無菌試驗，將增加檢測成本、延長放行時程並耗損樣品，對萌芽期產業形成不必要負擔，抑制投資意願與臨床轉譯。
■ 缺乏風險分級路徑： 現行指引未依給藥途徑、暴露風險及製程特性建立差異化要求，高低風險產品一體適用，不利審查效率與資源配置。
○ 建議
■ 建立風險分級之無菌管控架構，避免資源錯置： 依暴露風險與製程特性分流——注射劑、眼用製劑等高風險產品維持 USP<71> 完整無菌試驗；外用外泌體製劑因暴露風險低且可終端滅菌，採過濾驗證搭配製程管控，使監管資源聚焦於真正高風險品項。
■ 以「終端過濾驗證 + GTP 管控」作為外用產品無菌性證據鏈： 將管控重點前移至可稽核之製程管理，包含終端除菌過濾驗證、濾膜完整性測試、GTP 環境監控及偏差/變更管制文件。
■ 外用低風險產品得免除 USP<71> 逐批試驗： 若能提出終端過濾驗證及 GTP 管控文件，原則上免除完整無菌試驗；保留風險上調機制——當產品用於破損皮膚/黏膜、侵入性給藥、或製程出現偏差時，由 TFDA 要求補強檢測。
(2) 臨床試驗設計 (Clinical)
● 臨床前期與一期 CMC 應允許文獻引用，採彈性審查
○ 針對痛點：
■ 草案目前對所有細胞來源採取「一視同仁」的高規格要求，即便是文獻已充分探討的相同細胞來源（如常見的 MSC）與標準製程，仍被要求從零開始提供完整數據。這種審查，忽略了現有科學文獻的價值，造成不必要的重複試驗與資源浪費。
○ 建議：
■ 建立「依階段調整 (Phase-appropriate)」的審查標準。在臨床前期與 Phase 1 階段，若業者能證明其細胞來源與製備流程與既有文獻高度相似，應允許引用文獻數據佐證安全性與特性，降低初期進入門檻，將資源集中在創新性或特殊製程的驗證上。
■ 可以比照文獻相同來源細胞及其外泌體的製備流程的內容來要求，例如文獻已有脂肪幹細胞、骨髓間質幹細胞、臍帶間質幹細胞1、2、3期試驗報告，其流程與CMC比照各別細胞製程要求；未能區分不同細胞來源與製程特性而一體適用。
